原标题：上海科学家首揭“刹车”分子降解机制
北京时间昨天凌晨，国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果。该研究成果首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制，以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。
T细胞作为人体免疫系统的一部分，是机体健康的重要“守护者”，可及时识别并清除体内突变细胞，防止肿瘤发生。不过道高一尺魔高一丈，部分肿瘤细胞也会通过激活PD-1分子让免疫系统“刹车”，从而躲避T细胞的杀伤，导致肿瘤发生发展。在临床上，阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能，达到治疗肿瘤的目的。这类药物目前已取得巨大成功，可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等10多种肿瘤。PD-1的发现者日本科学家本庶佑由此获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。然而，PD-1为什么在肿瘤微环境中如此“活跃”这一重要科学问题还没有得到很好的解释。
许琛琦团队一直致力于T细胞的功能调控研究，前期发现了T细胞关键受体TCR和CD28的活化机制以及胆固醇代谢对T细胞抗肿瘤功能的调控作用。在该项研究中，他们从一个新的角度去研究PD-1的调控机制。他们发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程，并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38可以给PD-1加上一种介导降解的标签，有了降解标签的PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。然而，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38“活跃”程度过低，导致PD-1不能被正常降解，T细胞因此“受困”于那些原本应该被降解的PD-1分子，渐渐地被肿瘤微环境影响，功能耗竭，失去了战斗力，抗肿瘤免疫反应被抑制。
许琛琦团队进一步发现白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物，对PD-1的调控应该是其临床效果背后的机制之一。需要指出的是，白介素2由于副作用大没能在临床上广泛应用。今后可以优化白介素2的剂型和用量，并且探索它与其他药物联合治疗的前景。
该项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的肿瘤免疫治疗方法。中科院生化与细胞所李林院士认为，该项研究提供了一种基于PD-1调控的肿瘤免疫治疗新靶点。
