原标题：新冠肺炎试药羟氯喹为何一波三折？
6月3日，世界卫生组织宣布恢复羟氯喹用于新冠肺炎治疗的临床试验研究。羟氯喹研究是世卫组织在3月宣布启动的治疗新冠肺炎“团结试验”中的一个，5月25日，世卫组织曾决定暂停在“团结试验”中使用羟氯喹。
自从新冠肺炎疫情暴发以来，寻找治疗新冠肺炎有效药物的努力就一直在继续。这个过程显然是十分艰苦的，一波三折的羟氯喹研究就是一个例子。我们约请著名科普作者张田勘就相关情况向读者做一解读。
问：世卫组织治疗新冠肺炎的“团结试验”是什么内容？
答：迄今，尚无任何针对新冠肺炎的有效药物。但是，自从新冠肺炎疫情暴发以来，却有很多药物被称为对该病有特效。其实，这些都是不科学的说法，只能说是在无特效药并且在紧急情况下可以同情使用的一些药物。
自新冠肺炎流行以来，有几十种物质被称为对该病有效，其中有一些常见的食物和生活用品，如大蒜水、绿茶、醋甚至风油精等。然而，这些并不能归入药物，而且没有试验证明它们有效。
此外，有部分证据显示一些药物对新冠肺炎可能有效，如氯喹、羟氯喹、瑞德西韦、阿比朵尔、达芦那韦、托珠单抗、萘莫司他和康复病人血浆等。然而，真正被世卫组织初步肯定的只有4种药，而且需要再进行更多的临床随机双盲对照试验，才能确认这些药物是否真的对新冠肺炎有效。这4种药就是被选中进入“团结试验”的药物。
“团结试验”是世卫组织及其合作伙伴发起的一项国际临床试验，旨在帮助找到有效治疗新冠肺炎的药物和方法。这4种药物和治疗方案包括瑞德西韦（之前进行过治疗埃博拉的临床试验）、洛匹那韦/利托那韦（是一类已经获批的治疗艾滋病的药物）、干扰素β-1a（此前获批用于治疗多发性硬化症）和羟氯喹（之前用于治疗疟疾和风湿病）。
“团结试验”是要将这4种治疗药物或方案与标准护理进行比较，以评估它们对新冠肺炎的相对有效性。这一试验计划在全球多个国家招募患者进行，目的有两个。一是要快速发现这4种药物是否能够减缓新冠肺炎的进展或提高病人的存活率；二是要根据这几种药物试用时出现的新证据，来添加其他可能对新冠肺炎有效的药物。
世卫组织选择这4种药是非常谨慎的，就连曾被证实对中东呼吸综合征病毒有效的药物萘莫司他也被排除在外，该药是一款治疗胰腺炎的药物，已经有30余年的使用历史。
问：羟氯喹因获得美国总统特朗普“代言”而备受关注，同时似乎也争议最多，具体是怎么一回事儿？
答：在入选“团结试验”的4类药物中，动静最大且一波三折的当属羟氯喹。
氯喹和羟氯喹都是经批准的治疗疟疾的药物，同时羟氯喹也用于治疗类风湿性关节炎、红斑性狼疮等疾病。羟氯喹是从氯喹改良而来，1944年药物学家在氯喹的基础上研发出了羟氯喹，它与氯喹的区别在于用羟乙基替代了氯喹中的一个乙基。由于这个分子的替换使得羟氯喹在人体胃肠道吸收更快，体内分布更广，同时毒性更小（在动物学模型上氯喹的毒性是羟氯喹的两倍）。不过，二者都有副作用，如都可导致房室传导阻滞，均具有眼毒性和耳毒性。
2020年2月4日，中国研究人员发表在《细胞研究》上的一项研究表明，磷酸氯喹和硫酸羟氯喹在体外能抑制新冠病毒的活性，而且推断，羟氯喹的活性比另一种可抑制新冠病毒的药物瑞德西韦高一些。
2020年3月20日，法国研究人员在一项对36名新冠肺炎病人的临床试验治疗中发现，接受羟氯喹和阿奇霉素联合治疗的患者第6天鼻咽拭子病毒转阴率为100%；仅接受羟氯喹单药治疗的患者为57.1%；对照组为12.5%。这说明，羟氯喹联合阿奇霉素治疗效果最佳。但是这个试验并非随机分组，在证据上还需要进一步确认。
基于这些研究，中国国家卫生健康委员会推荐氯喹作为抗新冠病毒的药物之一，当然是同情用药。美国食品药品监督管理局批准羟氯喹作为临床同情用药，即在紧急情况下可以经过伦理委员会批准对病人试验性用药。
美国总统特朗普透露自己曾服用羟氯喹预防新冠肺炎，更让羟氯喹知名度大增。不过，美国的曼迪普·梅拉等人在5月22日的《柳叶刀》杂志上发表文章称，对全球各个地区的14888名接受了羟氯喹、氯喹或同时使用大环内酯治疗的患者，与81144名未接受这些药物治疗的其他患者对照分析后发现，无法证实单独或与大环内酯一起使用羟氯喹或氯喹对新冠病毒感染治疗有益。相反，羟氯喹或氯喹用于治疗新冠肺炎患者时，这些药物中的每一种都可能降低患者的住院生存期，还可能导致室性心律失常的频率增加。
因此，5月25日世卫组织总干事谭德塞在新冠肺炎例行发布会上表示，世卫组织目前暂停在“团结试验”中使用羟氯喹。
但是，中国工程院院士钟南山等人5月28日在国内综合性学术期刊《国家科学评论》上发表的一项论文证明，氯喹对治疗新冠肺炎有效，可缩短患者新冠病毒排毒时间，并且未观察到严重不良事件。这项研究是目前氯喹治疗新冠肺炎的最大临床研究，有233名患者参与，于2020年2月7日至3月8日在广东省11家医院和湖北省武汉市1家方舱医院开展。
6月3日，世卫组织宣布，基于现有患者病亡率数据，决定恢复羟氯喹抗新冠病毒试验。
更具戏剧性的是，6月4日，在医生和科学家对数据的有效性提出质疑后，美国曼迪普·梅拉等人宣布撤回5月22日在《柳叶刀》上发表的论文。
羟氯喹最终会不会咸鱼翻身，还有待观察。
问：瑞德西韦曾是治疗新冠肺炎呼声最高的一款药物，后来的情况到底怎样？
答：瑞德西韦曾被很多人寄予厚望。它原先是用于治疗埃博拉病毒的，而且在非洲已经进行到临床2期试验。但是，这种药物在对新冠肺炎的治疗中出现了不同的结果，尤其是在中国和美国。
中国的研究是在2月6日至3月12日进行的，共有236人随机分配接受治疗，其中治疗组158人（瑞德西韦10天注射治疗），安慰剂组78人。结果显示，瑞德西韦组平均改善为21天，安慰剂组为23天，两组患者临床改善的时间无统计学显著差异。不过，针对发病10天内接受治疗的患者，瑞德西韦组比安慰剂组恢复时间更快（18天对23天）。此外，治疗28天内的患者死亡率相似，瑞德西韦组有14%的患者死亡，而安慰剂组为13%。在发病后10天内接受瑞德西韦治疗的患者有11%死亡，安慰剂组患者为15%。从病死率这一指标来看，瑞德西韦组和安慰剂组也没有明显的统计学差异。
在不良反应中，两组没有明显差异（65%对64%），服用瑞德西韦的患者严重不良事件低于安慰剂组（18%对26%），然而，瑞德西韦组有更多的患者因不良事件停止治疗，包括胃肠道症状和心肺衰竭（12%对5%）。
据此，中国研究人员认为，尽管瑞德西韦安全且耐受性良好，但没有表现出显著的疗效，表现为对危重症住院患者既未加快恢复速度，也未降低病死率。
美国国家过敏和传染病研究所在全球多家医院进行了瑞德西韦的临床试验，共有1063人参加，采用的是标准的双盲对照研究。结果显示，瑞德西韦组患者的康复时间比安慰剂组患者快31%。瑞德西韦将症状持续的中位时间从15天缩短到11天。根据这些结果，该研究所主任福奇称，瑞德西韦在缩短恢复时间方面具有明确、显著、积极的作用。不过，也有研究人员认为，瑞德西韦对死亡率的影响并没有那么明显。服用瑞德西韦的新冠肺炎患者死亡率为8%，服用安慰剂的患者死亡率为11.6%，这在统计学上的意义并不显著。
为何中美对瑞德西韦的试验结果有不同？中国研究的主持人之一曹彬教授认为，中美的两个临床试验入选的病例标准不一样，在中国武汉进行的临床试验入组病例全部是重症或者危重症患者，病人必须在发病的12天以内，美国的试验没有这种要求。此外，中美的临床终点选择也不一样。
当然，这些试验都还不能得出最终的结论，无论是对瑞德西韦，还是羟氯喹，都还需要更多的随机双盲对照研究来证实，因此需要静待“团结试验”的结果。
另外，在已有的药物试验中，纳入世卫组织“团结试验”的药物洛匹那韦/利托那韦、干扰素β-1a尚未有单独的临床试验，只是配属于羟氯喹、瑞德西韦的试验而用，未来“团结试验”会对这两类药物进行单独的临床试验。
