↑晨晨和她的特殊食品。图据受访对象
红星新闻记者|宋昕泽蓝婧实习生|吴彬彬吴亦阳
责编|邓旆光编辑|潘莉
刘兰5岁的女儿晨晨患有甲基丙二酸血症。对患有这种罕见病的患儿来说，连母乳都是有毒的。
人吃下食物后，蛋白质会在各种酶和辅酶的帮助下参与代谢，可这些患儿由于缺乏一种酶，导致甲基丙二酸等代谢产物异常蓄积，影响孩子发育，甚至危害生命。
这种疾病分为两大亚型，将近8成患者可以通过注射羟钴胺缓解病情；但剩下2成则没有特效药，只能通过严格控制饮食中蛋白质的摄入量来延缓病情发展。晨晨就属于这种罕见病中少见的亚型。
他们同时需要吃不含几种氨基酸的特殊医学用途配方食品，在不增加体内有害代谢产物的基础上补充蛋白质。这种特殊医学用途配方食品也被称为特医食品。其中，适合于婴幼儿吃的特殊医学用途配方奶粉，则被称为特医奶粉。
由于患者人数少市场小，注册成本高、监管严格等原因，一直没有适用于甲基丙二酸血症的国产特医食品获批。2020年湖南大头娃娃事件后，以固体饮料资质生产的特医食品替代品也已很难买到。目前患者主要靠跨境电商和海淘购买，但也存在价格偏高，物流不便等问题。
连母乳都是有毒的
01
病魔在晨晨出生的第二天就找上了她。
“嗜睡，完全叫不醒，还拒奶，当时就送去住院了。”刘兰说，在ICU里，医生只能查出晨晨有代谢性酸中毒，但不知道是什么原因导致的。
经过9天的治疗，晨晨出院，刘兰原以为这只是孩子成长中的一个小插曲，但出院后晨晨的状态仍然不对。“还是每天觉特别多，不追听，不会笑，经常腹泻，吃了奶就要吐三次。”她们只好一遍遍地带着孩子去医院，查血、查尿，可什么也查不出。
最严重的一次出现在2017年5月，当时4个多月的晨晨呼吸急促。在首都医科大学附属儿研所，急诊医生用听诊器听后马上站起来说：“你们家孩子不对劲，很严重，跟我过来。”
晨晨被直接带到急诊的黄区，上了心电监护。很快，又转到红区，上了呼吸机。
↑晨晨被送往医院救治。图据受访对象
接下来的两天里，晨晨还是只能被查出代谢性酸中毒、高血氨。医生对症治疗，酸高了纠酸，血氨高了降血氨，但是降下去很快又升上来。“每次去缴费拿药，医生都说一定要跑着去，跑着回。因为酸中毒、高血氨对人全身的损伤是非常大的，迟一分钟损伤就严重一些。”
当时的刘兰十分绝望，“上到儿科主任，下到药房的，任何跟医疗口相关的，我们都问一下有没有见过我们这种情况，人家都说不清楚。”
在急诊住了两天后，转机到来。神经内科主任查房时说，这种反复的难以纠正的代谢性酸中毒，首先应该怀疑代谢病。随后，晨晨转入ICU检查。
第三天，医生给刘兰发了条短信说确诊了，是甲基丙二酸血症，让她自己百度。
“当时我国大多数医生对这个病不够了解，甚至ICU主任直接和我们说趁着年轻再要一个，我当时就有点懵。”刘兰回忆。
医生明确告诉刘兰，对晨晨来讲母乳是有毒的，她要吃特殊医学用途配方奶粉，医院里没有。
刘兰从网上得知圣元有相应的特医奶粉。巧合的是，当天圣元的北京经销商正在外地进货，刘兰抱着晨晨在高速路口等进货车回京。“孩子刚出院很虚弱，哭的力气都没有，当妈的那种心情真是没法说。”刘兰拿到特医奶粉后，赶紧回家喂给孩子。
病友群是个学习型群体
02
吃了一段时间特医奶粉后，晨晨嘴角耳根泛红开裂。刘兰在病友群一打听才知道，也不能只喂特医奶粉，必须和母乳、普通食物搭配着吃，还要计算食物中蛋白质的摄入量，不能多也不能没有。
经过调养，晨晨慢慢进入稳定状态，也开始有了发育的迹象。9个月大时，晨晨第一次笑出声。当时，刘兰眼泪都掉了下来，只是晨晨发育落后别家孩子小半年。
当时，刘兰等病友对这个疾病缺乏系统认知，大家都处于摸着石头过河的状态。为了减少摄入高蛋白对孩子的负担，刘兰在母乳和特医奶粉之外，只给孩子吃素。后来，一名营养师告诉刘兰，应该用鱼肉蛋奶等优质蛋白替换素食的植物蛋白。
刘兰所在的甲基丙二酸血症病友群，有700多名患儿。刘兰将这个观点发到病友群里，引起了激烈的争论。一些老病友十分抗拒：“不吃肉能怎么着？我们家孩子两岁之前连蛋黄都没有吃过”。刘兰等几位家长则听从了营养师的建议，孩子的发育状态明显更好。
自此之后，甲基丙二酸血症患儿的整体情况发生了变化。不仅病情轻的可以长大，病情重的也可以接近正常发育。“前几年群里经常有人说太累了，想抱着孩子跳楼。这几年群里就讨论怎么能把饭做得好吃一点。”
即使这样，甲基丙二酸血症患儿仍然随时有危险。有一次，晨晨对椰肉很感兴趣，刘兰想一个水果蛋白质能有多少？就没管。结果，当天晚上晨晨就出现了酸中毒的症状。“后来一查，椰肉每百克蛋白质只有三克多，但那一块椰肉挺重的，有一百多克，一下子就吃超了。”
2020年初时，晨晨患上甲流，也出现了酸中毒症状。医生像往常一样，用碱来纠酸。
“三支碳酸氢钠下去就像泥牛入海一样，孩子一边输液，一边哗哗地吐，我整个人就崩溃了。”刘兰说。
后来，上海新华医院儿童内分泌遗传科主任医师邱文娟告诉刘兰，她们忽视了热量。补碱只能中和酸碱度，但是酸还沉积在体内。大量热量可以减少分解蛋白质，从源头控制酸的产生。当孩子处于微酸状态时，家长可以给孩子喂无蛋白粉等，孩子就能缓过来，不再需要去医院。
“我们病友群是一个学习型群体。”刘兰介绍，他们要求新病友学会看血尿单、计算饮食。“如果进群一段时间还不会，就要接受我们的群嘲，还有一对一的辅导。”
令刘兰感受很深的是，近几年，医生对甲基丙二酸血症的认识迅速提升。邱文娟也感觉到，对甲基丙二酸血症的诊断已经逐渐普及，之前一些患儿找到她后才能确诊，现在大多是确诊患儿来找她治疗。
吃的所有药其实都是食物
03
“我们一直自嘲说这是一个没有药能救的疾病，我们吃的所有药其实都是食物，都是营养品。”刘兰说。
上海新华医院儿童内分泌遗传科主任医师邱文娟经常接诊一些治疗困难的患儿。她说，单纯型甲基丙二酸血症主要靠饮食治疗，需要食用特医食品、低蛋白饮食。通俗来讲就是，通过控制饮食减少体内甲基丙二酸的产生。
不仅甲基丙二酸血症患儿需要特医食品，许多罕见病都需要。
据统计，国家《第一批罕见病目录》中公布的121种罕见病中，有30余个病种需要使用特医食品进行相关治疗，19种罕见病治疗过程中必须使用特医食品。特医食品是这些患儿维持生命的食粮，一旦断供，患者轻则发育迟缓或倒退，重则致死致残。
然而，刘兰等家长想要买到特医食品却不容易。
《食品安全法》规定，特殊医学用途配方食品应当经国务院食品安全监督管理部门注册。注册时，应当提交产品配方、生产工艺、标签、说明书以及表明产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的材料。
一位在特医食品行业有将近十年从业经历的专家王英解释，针对特医食品的管理制度在数十年的时间里经历过多次改革，“现在采取的是注册制，目的还是为了保证食品安全，是对民众负责任的表现。”
据国家市场监管总局网站消息，截至2020年5月13日，通过特殊医学用途配方食品注册审批的配方食品有48个。其中用于罕见病的，仅有纽迪希亚生产的适用于苯丙酮尿症的特医食品。
↑适用于0-12月龄苯丙酮尿症婴儿的纽贝瑞特医奶粉。图源纽迪希亚官网
对医生邱文娟来说，特医奶粉就像医生手中的药一样，但“医院里面也没有这些特殊奶粉，主要是自个儿想办法”。目前，刘兰等家长大多通过跨境电商和海淘的形式从国外购买特医食品。
去年，刘兰等病友和纽迪希亚中国大区商量好，通过跨境电商方式，将适合甲基丙二酸血症患儿的特医食品引进到国内。今年，再次协商后，纽迪希亚增加了数量，但其他品牌仍需海淘。一些病友帮大家从国外厂家官网下单，通过跨境物流，送到国内。而厂家官网上的价格为零售价，相对偏高，一段的特医奶粉需要600多元，二段需要800多元。此外，一罐特医奶粉的跨国物流费用也要50多元。平均下来，晨晨不上医院的时候，一个月的花费有七八千元，“家里条件不算好，只能尽量给她选便宜的”。
不仅价格偏高，跨国物流也存在许多不便。
疫情前，刘兰等家长都习惯囤三个月的特医奶粉，但突发的疫情，使得许多患儿出现了断粮危机。2020年时，群里全国各地的病友将手中的特医奶粉拿出来分，却仍然没有坚持多久。后来，他们联系国外朋友在当地采购后，直接开车将特医奶粉送去机场，然后挨个询问机场里的华人面孔：“你是不是回中国的？能不能帮我们带一箱奶粉回去？”就这样一箱箱往回带，刘兰等家长度过了最艰难的一段时期。2022年4月，在多方支持下，救命特医食品在24小时内跨越3座城市、1300公里，完成4次转运，被送到上海10个甲基丙二酸血症、丙酸血症患儿家庭。
“现在我们都是建议囤到保质期，就算是经济困难，至少也要囤3个月。”刘兰说。
↑晨晨在玩耍。图据受访对象
食品级氨基酸国家标准缺失
04
其实，在晨晨确诊的头几年，刘兰可以买到国产“特医奶粉”。当时，国内有几个厂家以固体饮料的资质生产特医奶粉的替代品。
但在2020年时，湖南郴州一母婴店将固体饮料当作特殊医学用途配方奶粉推销给对牛奶过敏的婴幼儿。这些婴幼儿服用后出现湿疹，体重严重下降，头骨畸形酷似“大头娃娃”。事发后，国家加强了对固体饮料的监管，晨晨需要的国产替代品也停止生产，刘兰只能从国外购买特医奶粉。
刘兰说，监管趋严之后，国内厂家不愿再冒险生产特医奶粉替代品。因为合法生产特医奶粉，需要申请特医食品证书，但食品级氨基酸国家标准目前缺位，无法证明其产品符合标准。刘兰说：“18种氨基酸，只有4、5种有标准，要制定这个标准，肯定需要很多年的临床数据去支持，我们也等不了。”医生邱文娟也表示，由于氨基酸标准的问题，国产特医食品较难推进。
2022年，一篇发表于《中国食品添加剂》的名为《特殊医学用途配方食品原料标准进展研究之一：蛋白质与氨基酸》的论文也指出，目前我国特殊医学用途配方食品在用的蛋白质原料存在部分原料尚无标准规范的状态。然而我国针对特殊医学用途配方食品所用原料有着严格的使用要求，要求所用食品原料应符合相应的食品安全国家标准和（或）相关规定，如无相关食品安全国家标准的，应提供食品原料质量要求及使用依据。这也导致了酪蛋白酸盐（钾、钙、镁）、牛奶蛋白以及大量游离氨基酸等这些没有相应标准规范的蛋白质原料，目前在特殊医学用途配方食品的使用存在一定的困难和不确定性。
《中国食品添加剂》的主办单位为中国食品添加剂和配料协会。上述论文由中国食品发酵工业研究院有限公司和河北大学附属医院心血管内科两个机构的研究人员合作完成。论文还提到，适用于丙酸血症/甲基丙二酸血症患者的特医食品应限制蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸的含量。在这4种氨基酸中，只有苏氨酸有国标。
中国营养保健食品协会执行副会长厉梁秋向红星新闻记者表示，并不是没有特医食品，罕见病患者就没有东西可吃，比如有一些特殊处理的面粉或大米也是代谢类罕见病患者的“特殊食品”，但确实无法成为主流来源。厉梁秋指出，截至2022年10月，已有92款特医食品获批，但还不能满足所有罕见病的营养需求。而相关的食品安全国家标准，必须考虑更广泛的食品安全问题，因此国家标准的建立需要时间，目前相关标准亟待完善。
没有注册申请的国内厂家
05
截至2020年5月13日，我国获批的特医食品中适用于罕见病的，仅有纽迪希亚生产的适用于苯丙酮尿症的产品，国产厂家无一获批。当时，市场监管总局在接受媒体采访时表示：“不是我们不批，而是国产苯丙酮尿症营养粉的厂家根本没有提交注册申请。”只有圣元曾递交过氨基酸代谢障碍配方奶粉的注册材料，但后来企业选择主动撤回。
有专家表示，纽迪希亚的产品能够通过注册，是因为苯丙酮尿症患者较多，新生儿筛查也已经跟上，市场较大。刘兰解释，纽迪希亚适用于苯丙酮尿症的产品能够获批，是因为在相关法规出台前，它已经在国内医院等正规渠道销售多年。相关法规出台后，它马上能拿出大量临床的资料来证明其符合标准。
而甲基丙二酸血症患者人数过少，容易被忽视。医生邱文娟介绍，目前全国大概只有30%多的城市把甲基丙二酸血症纳入新生儿筛查。
专家王英也表示，投入产出不成比例是国内厂商不愿意去申请注册的主要原因。我国新生儿筛查相对滞后，在非一线城市，甲基丙二酸血症患儿很难在一出生时就被诊断出来，而是出现酸中毒症状时才能确诊。而且对甲基丙二酸血症的认知近年才有所提高，之前经常发生误诊。这样一来，患儿生存周期不长，对特医食品的需求也就不大。
此外，产品在国内注册需要证明临床效果，成本较高。注册下来，也需要在国内专门开设一条生产线。因此，一些企业会选择在国外上市，再通过进口或海淘方式进入国内。
厉梁秋介绍，国外企业生产罕见病相关的特医食品，大多是每年先预估数量，再在某个生产线生产一定时间，就够全球全年的需要。但国内罕见病早期筛查、诊断及确诊后特医食品使用等都尚处于摸索阶段，研发、生产和使用暂时无法做到精准匹配。
由于标准和需求都处在摸索期间，再加上我国特医食品采用严格注册准入制度，因此国外企业暂时没有动力将产品引入中国，国内企业也暂时没有积累的研发基础去开发产品。
“这不是一个市场供需的话题。”厉梁秋呼吁，“为罕见病患者研发、制造相应的特医食品，应该是企业的社会责任，也是一个行业的责任。”王英说，“对于罕见病患者需要终生、及时、足量使用的特医食品，注册制下如何鼓励企业申请，实现快速审评审批，也是一个重要工作方向。”
刘兰呼吁各地加强新生儿筛查，“新生儿抽一管足跟血上机器，查一个病也是查，多查几个成本也没增加多少。”
红星新闻记者注意到，近年来，多地已将甲基丙二酸血症纳入新生儿筛查项目。今年6月，北京宣布将新生儿遗传代谢性疾病筛查由3种增至12种，包括甲基丙二酸血症。刘兰听北京市妇产医院的医生介绍，每个月都会筛查出四五名患儿。10月28日，成都也宣布将甲基丙二酸血症纳入新生儿遗传代谢性疾病免费筛查。
此外，2021年，国家市场监管总局组织起草了《特殊医学用途配方食品注册管理办法（征求意见稿）》，并向社会公开征求意见。修订主要内容就包括引导鼓励企业研发注册临床急需、罕见病类别等特医食品，满足临床需要。
“国内特医食品行业自2017年才起步，必然要有一个逐步发展的过程。”厉梁秋表示，“不光是特医食品研发、生产、准入和使用的环节，也需要疾病的诊断，国家医保政策的支持等共同发力，才能更好地鼓励国内企业参与投产，国外企业将产品带进来。这是一个循序渐进的过程。”
（刘兰晨晨王英为化名）
责任编辑：祝加贝
