淋巴转移是膀胱癌致命的最重要因素。这种转移到底是怎么发生的？近日，由今年新晋国家杰出青年基金获得者、中大孙逸仙纪念医院林天歆教授领衔的研究团队获得了重要研究突破，在世界上首次揭示了膀胱癌淋巴转移中一个关键角色——巨噬细胞被肿瘤细胞“诱惑”而“堕落”，从而促进转移的过程。2018年9月20日，这项研究成果在《自然·通讯》杂志上发表，题为“淋巴转移相关基因1介导趋化因子2募集肿瘤相关巨噬细胞促进膀胱癌淋巴转移”。日前，林天歆团队向媒体介绍了该院泌尿外科多次攻克膀胱癌治疗科学难题的过程。
文/广州日报全媒体记者周洁莹通讯员林伟吟、刘文琴、张阳
一旦发生淋巴转移，5年生存率仅25%~35%
据介绍，膀胱癌是我国泌尿男生殖系统最常见的恶性肿瘤，发病率居男性恶性肿瘤第六位。膀胱癌致死的主要原因是转移，而淋巴转移是主要和首发的方式。淋巴转移是影响患者预后最重要的因素之一。一旦发生淋巴转移，5年生存率只有25%~35%，是危害患者生命的头号杀手。人体中遍布着错综复杂的淋巴循环系统，仿佛是四通八达的高速公路，其主要起免疫防御的作用。当肿瘤细胞侵入了这样的淋巴管中，像是高速公路上从一站到下一站进行播散。发生了远处转移的膀胱癌患者，除了化疗外，靶向治疗和免疫治疗是新的方向和希望。
近年来，国内外大量研究表明，血管内皮生长因子C(VEGF-C)是膀胱癌淋巴转移的关键因子，美国已开始采用血管内皮生长因子单抗治疗转移性膀胱癌的一期临床研究，但血管内皮生长因子这个“罪魁祸首”是如何被调控的呢？早前，林天歆教授团队在国际上首先发现：膀胱癌相关基因2（BLACAT2）能够激活血管内皮生长因子C启动子区转录和表达，导致膀胱癌淋巴转移；同时证明，膀胱癌相关基因2过表达的患者对血管内皮生长因子C单抗治疗效果更好。沉默膀胱癌相关基因2的表达就像大坝一样，在肿瘤上游源头上对肿瘤的发生、发展进行了“截流”，进而抑制了膀胱癌淋巴转移。
突破，微环境层次为阻淋巴转移再筑防线
此次，林天歆教授团队进一步发现，有部分低表达膀胱癌相关基因2的膀胱癌患者也会发生淋巴转移，这提示有其他机制调控膀胱癌淋巴转移。肿瘤微环境是肿瘤研究的重要前沿领域，深入研究发现，有一部分血管内皮生长因子C表达并不来自肿瘤这个“种子”，而是来源于肿瘤微环境这片“土壤”。如果能弄清相关分子机理，就可以通过阻断来自肿瘤微环境来源的血管内皮生长因子C，在原有的基础上达到“双重”阻断，能够更彻底消除诱导膀胱癌淋巴转移的“罪魁祸首”-血管内皮生长因子C。
林天歆教授团队首先鉴定了调控膀胱癌肿瘤微环境相关的“帮凶”：淋巴转移相关基因1（LNMAT1）。进一步研究发现，淋巴转移相关基因1不但起着调控这片“土壤”的作用，还能招募、“引诱”巨噬细胞分泌血管内皮生长因子C，从人体卫士“黑化”成肿瘤“帮凶”，促进膀胱癌发生淋巴转移。由此可见，将膀胱癌“帮凶”、淋巴转移相关基因1作为抗体治疗的预测标志物，干预它的“为非作歹”行为，将能改变“种子”的生存情况，进而调控“土壤”滋润作用，可能对抑制膀胱癌的进展、改善患者的生存预后发挥重要价值。
专家介绍，如果能够成功实现两道屏障的阻断，膀胱癌淋巴转移的阻断成功率将可以提高到70%~80%。这也是林天歆团队在国际上首次阐明淋巴转移相关基因1介导肿瘤微环境的重要作用，以及通过与趋化因子2（CCL2）协同调控肿瘤相关巨噬细胞的分子机理，对认识膀胱癌淋巴转移的发生发展的机制有重要意义，有此研究作为基础，以后以抑制这两种因子的作用为突破方向，将为靶向治疗抑制转移、延长膀胱癌患者的生存带来福音。
