原标题：抗老年痴呆新药“九期一”冲上热搜榜之后
一款“中国原创的阿尔茨海默病治疗新药”
一公布就迅速被推上热搜榜
厂家称其“填补了这一领域17年无新药上市的空白”
然而，它在业内引起的争议话题还待解
“九期一”（甘露特钠，代号GV-971）的原创新药样品模型。图/新华
11月2日，国家药品监督管理局“有条件批准”了一款用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病的新药——甘露特钠胶囊，商品名“九期一”，代号GV-971。
当晚9:25，该药研发单位之一上海绿谷制药有限公司发布消息称，这款新药“填补了这一领域17年无新药上市的空白”，是“中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的阿尔茨海默病治疗新药”。
媒体报道很快将这则新闻推上微博热搜。但随后，一些专业人士开始分析与质疑其“药物作用机理阐释不明”“Ⅲ期临床试验周期过短”“效果评估依据不充分”等问题，甚至绿谷制药也被挖出多年前对“抗癌神药”进行虚假宣传的旧闻。
实际上，九期一只是被“有条件批准”，国家药监局在官方网站公示称，“要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。”
从肠道到大脑
11月3日，九期一新药上市发布会在上海市政府新闻发布厅举行。中科院上海药物研究所学术所长、GV-971主要发明人耿美玉在会上解释：九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一临床疗效提供了重要科学依据。
阐释这一作用机理的关键性论文于2019年9月发表在中科院主管的学术期刊《细胞研究》（Cell Research）上，题为《寡聚糖钠盐治疗重塑肠道微生物群，抑制肠道细菌氨基酸型神经炎症，抑制阿尔茨海默病的进展》，耿美玉为通讯作者。
阿尔茨海默病（AD），又称老年痴呆，是一种神经系统退行性疾病，自1906年世界首例患者被报道至今，其发病机理和治疗方法仍是世界难题。该病典型的病理特征是β-淀粉样蛋白在大脑中沉积形成“斑块”，以及Tau蛋白过度磷酸化形成“神经原纤维缠结”。相应地，国际上抗阿尔茨海默病药物研究主要也是针对β-淀粉样蛋白和Tau蛋白这两个靶点。
在上述论文中，耿美玉团队提出了“GV-971的作用机制：通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果”。
在她所述的整个作用机制中，“重塑肠道菌群平衡”是近年兴起的热门研究领域。美国罗格斯大学应用微生物学冠名讲席教授、上海交通大学特聘教授赵立平曾提出“慢性病的肠源性学说”。该学说认为，肠道细菌的代谢物可以进入人的血液。其中，有害菌可产生神经毒素、致癌物质和游离抗原，能引起儿童自闭症、老年痴呆、肥胖症、糖尿病、冠心病，甚至癌症等各种慢性病。
“如果说改变肠道菌群降低炎症是GV-971作用机制之一、是其中一块基石，那么至少这块石头是千疮百孔的。”赵立平告诉《中国新闻周刊》，根据上述耿美玉在《细胞研究》所发论文的第四幅图，小鼠服用GV-971后，一种典型条件致病菌“脱硫弧菌科”明显增长，而一种能够产生丁酸盐、降低炎症的有益菌“罗斯氏菌”却减少了。
对此，赵立平说，“GV-971促进了能够引发炎症的条件致病菌的生长，减少了能够抗炎的短链脂肪酸产生菌的生长。这样的菌群变化不但不支持‘通过改变菌群来降低炎症’的结论，实际上是否定了该研究结论。”
在耿美玉发表论文的同期《细胞研究》杂志上，美国华盛顿大学圣路易斯医学院神经系统疾病中心主任、系主任大卫·霍尔兹曼（David M. Holtzman）发表了评论《微生物群落：阿尔茨海默病的靶点？》。在耿美玉今年的一次公开演讲中，她称这是“同期国际顶级专家的亮点评述，给予高度认可”。
实际上，霍尔兹曼的文章最后这样写道：尽管这项研究揭示了肠道菌群平衡可能是药物GV-971的作用机制之一，但这并不能排除其他可能的机制。然而毫无疑问，作为减缓阿尔茨海默病的新策略，这些支持通过GV-971或其他方法调节肠道菌群的观点的数据，需要被进一步探索。
随着九期一的高调亮相，与耿美玉有关的其他学术问题也引起关注。在以“讨论及评审科学研究”而著称的网站Pubpeer上，有网友指出，耿美玉此前在不同期刊发表的四篇论文存在多处疑似图片旋转、裁剪、重复等问题。随后，其中一篇论文的通讯作者谢作权在Pubpeer上回应称：第一作者无意中使用了错误的实验图片，我们将会对论文进行勘误。
谢作权是耿美玉团队的成员，他现在是中科院上海药物研究所副研究员。这篇发表在《癌症杂志》（Journal of Cancer）的论文中，耿美玉是该篇论文的署名作者之一。而被网友提出质疑的上述四篇论文中，有两篇的通讯作者是耿美玉。
临床试验“折线”
今年9月底在苏州举行的一场医药创新与投资大会上，耿美玉团队发布了GV-971临床Ⅲ期试验结果，经过为期36周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，GV-971“极其显著地改善老年痴呆患者的认知功能障碍”，其依据是认知功能评价量表ADAS-cog12的评分，GV-971组较安慰剂组的平均改善值为2.54。
在耿美玉展示的“ADAS-cog各访视实测值相对基线变化趋势”折线图上，临床试验刚开始时，GV-971组与安慰剂组的分值在同一起点，均为零，向上为“改善”，向下为“恶化”。试验的前24周两组变化趋势同步，前四周均明显上升，第4~12周，增速减缓，第12~24周同步轻微下降，以第24周为分水岭，GV-971组的曲线明显回升，而安慰剂组却突然下滑，降至0.16。
“我对安慰剂组的改善和迅速下降感到非常困惑，并且认为，更大规模的重复试验也不会证明这一点。”《科学》杂志子刊《科学转化医学》的药物研发评论员、资深药物研发人员德瑞克·洛夫（Derek Lowe）在给《中国新闻周刊》回复的邮件中写道。
同时，“仅凭认知功能评价量表ADAS-cog12判断主要疗效”被质疑过于单一。ADAS-cog12是一个总分为70分的量表，主要包括单词回忆、单词命名、物体命名、回忆测试指令、口头语言表达等部分，观察员根据被测者反应打分，属于主观评价体系。
美国食品药品监督管理局（FDA）曾建议药厂开发阿尔茨海默病药物时尽量多用集中认知量表保证测量的精度，2018年，FDA公布了有关阿尔茨海默病的监管指南，提出对于早期阿尔茨海默病患者，可以通过生物标志物的改善作为疗效的证据，如脑脊液中的Tau蛋白水平，但这些都没有出现在GV-971Ⅲ期临床实验数据报告中。
Ⅲ期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心老年精神疾病诊治中心主任兼科主任肖世富回应媒体时称，“做脑脊液检查是可行的，但是绝大多数中国老人和家属都拒绝进行抽取脑脊液的检测，以老年斑显像作为次要或支持性指标，在欧美可行，但国内尚未批准用于临床。临床试验的实际情况不可能像实验室里设想的那么理想化。”
另一处质疑则指向“试验周期过短”。“以阿尔茨海默病药研领域的标准来看，36周还是太短了，可能需要服用药物两年（104周）以得到更明确的效果。”德瑞克·洛夫说。
加拿大滑铁卢大学公共卫生和卫生系统学院副教授马克·奥勒莫斯在接受《科学》杂志网站采访时表示，“我想说ADAS-Cog的2.54改善值在临床上并不重要，我还要指出，一项为期36周的研究太短了，无法评估任何阿尔茨海默病药物的中长期影响。”
“GV-971目前还不符合美国的审批标准。”美国拉斯韦加斯大学综合健康科学学院大脑健康系研究教授、神经退行性疾病专家杰弗里·卡明斯在《科学》杂志网站的报道中表示，“美国要求在两项认知能力指标上取得显著成果，并且通常需要两项积极的III期临床试验。”
在过去二十多年中，全球320余个进入试验阶段的治疗阿尔茨海默病新药宣告失败，大多“死”在II/III期临床试验上，主要原因是没有疗效或出现不良反应，全球各大制药公司为此烧了千亿美元的研发经费。跨国制药公司辉瑞去年宣布停止对阿尔茨海默病的药物研究，并解雇了300名相关研究人员。截至目前，美国FDA批准使用的抗阿尔茨海默病药物只有5种，其中距今最近的获批药物美金刚也已经上市十七年了。
上月底，美国生物科技公司百健宣布将于2020年初为其研发的抗阿尔茨海默病新药aducanumab上市提出申请，这一消息使其当日盘前交易股价飙升37%。而实际上，百健曾因数据质量问题而停止过aducanumab的临床试验，整个过程一波三折。
绿谷制药2018年11月16日提交了新药上市申请，据其官方宣传，此次获批其实是通过“优先审评审批程序”。根据中国食品药品监管总局2017年12月发布的《总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，可被优先审评审批药物中，就包括可治疗“老年人特有和多发的疾病”。
按照该《意见》对“有条件批准”的规定，在获得审批后，还需申请人提交相关临床资料，但对如何撤销“有条件审批”，尚未有详细的操作规范。《中国新闻周刊》就此致函国家药品监督管理局，至发稿时尚未得到该局业务司的回复。
从“海洋”到绿谷
绿谷发布的消息称：九期一是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。
在发布会的第二天，耿美玉曾工作过的中国海洋大学在其官方澎湃账号上发表《治疗阿尔茨海默病海洋新药“971”诞生记》，文中写道：中国海洋大学是“971”的原始创新发现并将其推向临床研究的原研单位；中科院上海药物所和上海绿谷制药在临床研究开发方面均发挥了各自优势、作出了突出贡献。
1995年，长期研究海洋药物的中国海洋大学教授管华诗当选中国工程院院士，当时32岁的耿美玉从中国海洋大学的助教晋升为讲师，正在日本东京大学攻读药学博士。
1997年，耿美玉博士毕业，成为中国海洋大学教授。据《诞生记》一文，也是在这一年，管华诗团队在褐藻寡糖中筛选发现了抗阿尔茨海默病的寡糖片段，按照团队此前对褐藻胶的嵌段分离提取，这段寡糖片段即代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名“971，此后开始立项并展开对971的成药性研究。
2005年，中国海洋大学海洋药物与食品研究所与中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所共同发表了《酸性寡糖对阿尔茨海默病模型小鼠脑内基因表达的影响》，耿美玉为作者之一。2006年5月，耿美玉离开中国海洋大学，来到中科院上海药物研究所，两个月后，“971”获得药物临床试验批件，并于2007年底启动了Ⅰ期临床试验。
11月3日，新药主要发明人、中科院上海药物所研究员耿美玉（右六）在绿谷研究院和研究团队部分成员合影。图/新华
就GV971的研发过程，《中国新闻周刊》分别联系了中国海洋大学与绿谷制药要求采访。前者表示，将另择时间安排对管华诗团队的采访。而绿谷集团则称，“此次新药获批的新闻发布由上海市政府和中科院主导，以新闻发布会材料为准”。
据媒体公开报道，绿谷集团成立于1997年，早年主打产品是陕卫“药健字”号的中华灵芝宝。在2003年1月国家规定所有“药健字”保健品停止生产前，中华灵芝宝又重新申请“国药准字”B20020428批号，并更名为“双灵固本散”，声称用于治疗癌症。该药每盒200克，售价1590元，通常三个疗程下来要2.5万元，当年该公司仅这一种药的年销售额就超过8亿元。据报道，2002年起，双灵固本散多次进行虚假宣传，有的还配以专家教授的研究论文。
据不完全搜索，1999年起，《中医药研究》杂志就曾刊登过一篇名为《中华灵芝宝及其主要成分对鼠肝脏脂质过氧化的影响》的文章。2002年，《癌症》杂志刊登了《灵芝精粉和孢子粉混合物抑制肿瘤细胞生长的实验研究》。其中多篇文章的署名都有中科院上海药物研究所研究员丁健的名字。丁健于2009年当选中国工程院院士，在2004~2013年间出任中科院上海药物研究所所长，另据天眼查显示，他同时还是上海绿谷制药有限公司副董事长。
2007年4月，双灵固本散的批号被注销，西安绿谷被要求停止生产和销售并召回已上市产品。该公司其后又推出新一代抗癌保健食品绿谷灵芝宝，也因虚假宣传而被多次曝光。
如今，绿谷借抗阿尔茨海默病新药九期一，又与中科院上海药物研究所共同开始了一个新的故事。
据《解放日报》旗下的上观新闻报道，2009年，中科院上海药物所所长丁健告诉绿谷制药董事长吕松涛，耿美玉研究员带领团队研发的抗阿尔茨海默病候选新药“GV-971”已完成I期临床研究，其作用机制是全新的，与国际主流新药研发机制全然不同，有望成为一款中国原创新药，结束全球多年来无抗阿尔茨海默病新药获批上市的历史。
丁健向吕松涛发出邀请后，吕松涛与耿美玉进行了面谈。“在介绍‘GV-971’的研发历程、作用机制和未来前景时，耿教授的自信、自豪和兴奋之情深深感染了我。”吕松涛回忆道。听完她的讲述，吕松涛对她说：“药物的作用机制，我不理解，但我理解了你。”
据天眼查显示，上海绿谷制药有限公司成立于2000年5月，由中科院上海药物研究所与上海绿谷（集团）有限公司共同组建。2013年2月，上海绿谷集团又与辽宁省本溪市政府签署了投资10亿元的“本溪绿谷医药产业园项目投资协议书”，项目建成后，将在此生产抗老年痴呆症药物为主的多种一类药物。上海绿谷（本溪）制药有限公司与上海绿谷（本溪）生物科技有限公司的法人均为吕松涛。
在11月3日的新闻发布会上，耿美玉表示：“常规来讲，一个药物所有资料全部正式报告完成之后才可以提交并发新药证书，但是国家药监局考虑到AD（即阿尔茨海默病）患者需求量非常大，并且特别是基于现在已经完成的大鼠致癌试验结果，表明这个药物与致癌性没有任何相关性，所以允许我们先上市，同时三个月内把资料补交上去。”
耿美玉补充道，新药研究是一个长期过程，需要在更多患者当中得到验证。现在基础研究是冰山一角，接下来会按照国家药监局的要求，做新药上市后再评价及真实世界的研究，现在绿谷正在积极推进国际三期多中心的研究。目前美国FDA和欧洲EMA都完成了第一次预答辩的沟通工作。
责任编辑：陈琰 SN225
