原标题：中国新药首获FDA突破性疗法认定 创新药出海仍前路多艰
本报记者卢杉上海报道
导读
2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了59个新药上市，创下历史新高，同时药物评估和研究中心（CDER）在2018年的新药审批报告中指出，其中有14个药获得了突破性疗法（BreakthroughTherapy）认定，占比24%。
中国新药研发在铁板上钻开了一个洞。
日前，美国FDA授予一款在研的BTK抑制剂zanubrutinib突破性疗法认定，用于治疗先前接受至少一次疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。
这款药物Zanubrutinib是由中国创新药企百济神州自主研发的新型BTK抑制剂，也是第一个在FDA获得突破性疗法认定的中国自主研发抗癌新药，中国新药迈出了更加国际化的一步。
突破性疗法认定通道由美国FDA在2012年7月设立，旨在加快用于治疗严重疾病、并在早期临床研发阶段展现良好疗效的药品的开发和注册流程，是继快速通道、加速批准、优先审评之后，FDA又一重要的新药评审通道。
2018年8月和10月，百济神州先后向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请。
百济神州方面表示，2项申请目前均已被药品审评中心（CDE）纳入优先审评通道，将有望于2019年内在中国首发上市。获批后，将在百济神州位于苏州桑田岛工业园区的小分子药物生产基地投产。
此前，zanubrutinib曾先后获得FDA授予3项孤儿药资格认定，并在2018年7月，得到FDA授予快速通道资格。百济神州计划于2019年或2020年初向FDA提交新药上市申请。
对于上市后的商业化和国内外市场考量，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨在接受21世纪经济报道采访时表示，“从BTK抑制剂市场来看，目前国际上同类药非常少，国际市场对BTK抑制剂需求会非常大。此次获得FDA突破性疗法认定，可能会加快我们进入国际全球市场的步伐。”
国内的新药研发起步较晚，但在不到十年的时间内在多个领域如PD-1、CAR-T大大缩小了与国际一流水平的差距。在最近几年里，得益于国家药监局在药品注册方面的改革，科学家们的回国和大量资金的不断进入，改变了创新药研发的生态，同时也改变了国际新药进中国的定价机制，倒逼国际新药大幅降价以赢得中国市场，典型案例为PD-1代表药物Opdivo和Keytruda药都以将近美国一半的价格进入了中国。
“这实际上说明了很重要的一个问题，中国的创新带给他们压力，是非常真实的而不仅是虚拟的压力。”吴晓滨认为，“预计在今后的5到10年，国际上一定会有几个重磅药品是来自中国的创新药。”
FDA助攻
FDA药物评估和研究中心主任JanetWoodcock将2018年FDA诸多新药获批归功于效率。“我们使用四种特定的监管工具来确保快速有效地加快审批决策：快速通道资格，突破性疗法认定，加速审批和优先审评资格。”
2018年，43个、占比73%的获批新药通过“优先审评”上市；4个（7%）药物获得了加速审批资格；获得“快速通道”的新药达到24个（41%）。其中95%的新药（56个）在第一个申请周期就获得了批准，“一个典型的周期通常需要六个月到一年的时间，有时可能会有一些问题导致审查延期至第二个周期，从而延迟患者使用药物的时间。从2011年到2017年，CDER批准了250种新药，其中205种（82%）在第一周期获得批准。”JanetWoodcock补充。
根据CDER的说法，突破性治疗的认定旨在帮助缩短潜在新疗法的开发时间，2018年获得突破性疗法认定的新药为14个（24%）。
百济神州全球药政事务负责人闫小军表示：“突破性疗法认定的资格包括两个要点，一是治疗严重威胁生命的疾病，限定到肿瘤和其他威胁生命的疾病或者对患者状态影响很大的疾病。第二点更为重要，临床试验资料、效果和现有治疗相比需要具有非常明显的优势。目前国内很多药物还是me-too，me-better的药物都比较少，在临床效果上与现有治疗方法相比通常很难取得明显优势。”
百济神州高级副总裁汪来将BTK抑制剂Zanubrutinib称作“咱牛”，相对于竞品伊布替尼的数据，“这个药在多个适应症当中都有很不错的效果，我们在套细胞中有84%的总体缓解率（OR），59%的完全缓解率（CR）；伊布替尼当年的CR大概只有20%，OR只有68%，所以我们的效果比原来BTK抑制剂的这些更好。”
本次zanubrutinib获得突破性疗法认定，也是得益于此前在一系列临床试验中展现的疗效，包括在套细胞淋巴瘤等多种B细胞恶性肿瘤中取得的良好数据。
根据规定，研发中的新药若获得突破性疗法认定，FDA将提供多种形式的支持，包括FDA官员的指导、有高级管理人员参与的组织承诺以及滚动式审评和优先审评的资格等。另一项好处是可以大幅缩短审批的时长，闫小军表示，“近几年拿到突破性疗法认定的基本上都能拿到优先审评，FDA的批准上市时间平均大概是5.5个月。”
差异化的挑战
但对于大多数国内创新药公司来说，要在国际上获得更多审评审批上的突破仍然是非常困难的。
一是高水平的重复投入。国内PD-1/L1、CAR-T的临床试验数量已经赶上了国际同行们，但临床试验的设计、数据、工艺以及能够抓住上市的时机等都是药物能够成功的关键因素。眼看着PD-1药物就要进入“混战”，大批后续的公司很难分到一杯羹。
“国内很多企业的科学家都有海归背景，从技术理念和开发上来说已经跟国外很接近，但从研发的严格性、分子调试和后期试验可能还要加强。”一位医疗投资人对21世纪经济报道表示，“现在投资人已经越来越理性和谨慎，布局PD-1、PD-L1的企业太多，如果不是有非常优秀的团队和具有特色的创新，很难在目前的局面中有出众的竞争优势。”
百济神州化学首席研发总监王志伟指出，立项的时候必须要有比较清楚的目标，“只有有好的数据，药物才能够有持久。具体到zanubrutinib，我们在选择潜在化合物的时候，会注意它的高选择性和专一性；也会给它更多的治疗窗口，使副作用尽量低。同时也希望针对这个靶点做出一个持久的、深入的一种作用，取得较高的疗效。”
除了药物初期的设计，另一大挑战是如何在海外做临床试验。
“在中国做临床试验价格越来越贵，现在一个病人费用差不多六七万美金；去海外做的价格更高，美国一个病人应该在10万美金以上。现在平均一个药做成基本要有15亿美元的投入，基本上80%-90%的钱都砸在临床上，不是每家公司都有这样的实力和能力去海外做试验。”汪来解释，除了钱，“还需要有足够的团队支撑，跟FDA、欧洲药品管理局（EMA）做沟通、打交道，要跟海外很多KOL、医生沟通并让他们认同你的试验方案。对于很多小公司来说，目前还没有这方面的能力。”
高投入也意味着成功了就是回报丰厚的重磅药物。
从未来市场上来看，Zanubrutinib的同类竞品伊布替尼在全球市场预计能达到100亿美元。
“通常来说，第二个进入市场的药物，会比第一进入市场的药物在市场份额上有明显的减少，第三个进入的又会进一步减少。里面关键点在于药是不是best-in-class。”汪来表示，百济神州的BTK抑制剂在国际上预计会是第三个进入市场的，第二个进入市场的是阿斯利康的Acalabrutinib。“通常第二个和第三个进入的药物所占市场份额大约是30%和10%，第一个可能会占到50%-60%。但即使是10%，带来的价值也不小。”
“关键点在于产品的疗效和安全性是不是比先进入市场的药物更好。历史上并不乏第三、第四进入市场的药物最后变成龙头老大，最典型的例子是辉瑞的立普妥，第四个进入市场但最终也做成了市场份额占比最高的药。”吴晓滨也强调，“不像其他消费品，药物是最容易国际化的。只要疗效好，不管是什么体制、意识形态，不管世界上什么国家的患者都需要，所以制药业应该是一个非常重要的、能够国际化的产业。”
